קרב המוחות המושלם, העימות הסופי בדרך אל השלמת המשימה... מתרחש בין גברת מונסון, מאמא שחורה ונוצרייה אדוקה שהולכת לכנסייה וחיה חיים שקטים, לבין הדייר שמתגורר אצלה, פרופסור גולדוויט היגינסון דור (טום הנקס). 'לחסל את הליידי' מביא את סיפורו של דור, פרופסור אקסצנטרי ומטורף ההופך לנוכל מטורף עוד יותר, כשהוא מנצל את גאוניותו הרבה בכדי לתכנן שוד של אוצר המצוי על ספינת קזינו, בפאתי עיר הג'אז והצבע ניו-אורלינס. התכנון: לחפור מחילה תת-קרקעית שתוביל מהבית של גברת מונסון לעבר מיקומו המוחבא של השלל מהקזינו. בכדי שהגברת הטובה והמבוגרת לא תתחיל לחשוד, הפרופסור ושותפיו לפשע מתחזים למוזיקאים מוכשרים, המתאמנים במרתף הבית על כלי הנגינה. בפועל, כל פעם שהיא לא באזור, הם מתכוננים לפשע המושלם בקפדנות. העניינים מתחילים להסתבך כאשר גברת מונסון, שהיא אמנם תמימת-מראה אך גם מאוד חשדנית ומפוכחת, מתחילה לחשוד בטוהר כוונותיהם של הדייר המתגורר אצלה וחבר מרעיו. כשהיא מנסה להפריע לחבורה בכל מיני דרכים, עולה סימן שאלה גדול לגבי עד כמה הזקנה אכן תמימה כפי שהיא נראית. הפיתרון של דור וחבורתו, אם כך, הנו "סילוקה" של הזקנה ע"י הריגתה; אבל גם זה נראה כמו משימה קשה מהצפוי, בדרך הארוכה לעבר ביצוע המזימה, היות והיא אינה נראית כמי שמתכננת להרפות כל כך בקלות. מי ינצח בקרב המוחות המסוכן הזה, הגברת או האדון? זאת נשאר עוד לראות...